復旦研究團隊為無法治愈的神經疾病帶來新曙光

2022-11-29 16:53

和我們熟悉的阿爾茨海默?。ˋD)、帕金森?。≒D)一樣,亨廷頓?。℉D)是一種神經退行性疾病。這幾種疾病的發病機理都與蛋白質的錯誤折疊有關。盡管涉及的具體致病蛋白不盡相同,但它們都會堆積在神經細胞內,日積月累,較終將神經細胞毒死,進而導致患者出現運動、認知等多方面的功能障礙。


  設法減少和消除細胞內的致病蛋白,是治療這類疾病的一條重要思路。為此,科學家們開始嘗試使用一些新興的生物工具,例如基因編輯CRISPR、反義RNA,靶向HD的致病蛋白——突變亨廷頓蛋白(mHTT)。

在這項研究中,魯伯塤教授、丁澦教授與費義艷研究員領銜的團隊提出了一種清除mHTT的新方法:利用細胞自身的蛋白降解系統——自噬作用(autophagy)。


  提到細胞自噬,可能大家對它并不陌生。在2016年,日本科學家大隅良典因發現細胞自噬機制而獨得諾貝爾生理學或醫學獎。這種生理過程在真核生物中普遍存在,細胞利用溶酶體清除和降解自身的細胞結構、衰老的細胞器以及不再需要的生物大分子,可以說自噬作用就像是細胞內的“廢物回收站”

復旦研究團隊的思路就是把HD的致病蛋白丟進細胞里的廢物回收站。為了精準靶向致病蛋白,同時又不誤傷“無辜”——尤其是承擔著神經保護功能的正常HTT蛋白,研究人員設想了一種“小分子綁定化合物”的策略,他們稱之為“小分子膠水”。


  具體來說,就是利用特定的小分子,把自噬過程中的一個關鍵蛋白LC3和致病蛋白“粘”在一起,從而促進致病蛋白特異性地降解。

這支多學科團隊利用新型高通量藥物篩選平臺,從近4000種小分子化合物中找到2種符合要求的小分子。接著,通過檢測具有類似結構的小分子,研究團隊一共獲得了4種理論上可行的“小分子膠水”。


  那么,這4種化合物的實戰效果如何呢?一系列實驗表明,在培養的小鼠神經元和HD患者的細胞,以及HD果蠅和小鼠模型中,這些化合物都能顯著降低mHTT水平,同時維持正常HTT水平不變。

的盡管目前在動物實驗中取得了可喜積極結果,神經退行性疾病領域的聞名科學家Huda Zoghbi教授在專文評述中指出,下一步“必須先在小鼠身上開展長期臨床前試驗,以確定其在長期治療過程中具有持久穩定的療效”。


  如果臨床上可以證明對HD有效,“自噬小體綁定化合物的藥物研發策略也有望應用于其他難以無法靶向的致病蛋白,甚至非蛋白的致病物質?!濒敳畨_教授對這項成果的未來應用前景充滿期待。


  我們祝賀科學家們在治療神經退行性疾病的攻堅戰中取得的這一成果,也期待后續的研究進展能早日造?;颊?。


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